Nació el 10 de diciembre de 1957 en Chicago, Illinois (USA). Desde muy joven se interesó por la actuación, pero cuando su madre enfermó, se vio obligado a abandonar un curso de comunicación en la Alcorn State University para trabajar. Debido a su 1,96 m. de altura y sus 145 kilos de peso, Michael Clarke Duncan desempeñó empleos como excavador de zanjas para una compañía de gas, encargado de seguridad y stripper en clubs de Chicago.
Durante un tiempo, empezó a trabajar en spots publicitarios, al tiempo que ejerció como guardaespaldas de celebridades como Will Smith, Martin Lawrence, LL Cool J, Jamie Foxx o el rapero Notorious B.I.G. Cuando este últimos fue asesinado, decidió abandonar esta profesión, aunque su contacto con actores y cantantes lo ayudó a abrirse camino en la interpretación. En 1995 actuó en el videojuego Panic in the Park, y a mitad y finales de los 90 apareció en episodios de Renegado, El príncipe de Bel Air, Matrimonio con hijos y La chica explosiva. Al mismo tiempo, hizo pequeños papeles en las películas A tope en Viernes (1995), Código uno: Acción (1996), Bulworth (1997) de Warren Beatty y Movida en el Roxbury (1998).
En 1998 logró su primer papel secundario destacado como «Oso», uno de los perforadores que acuden al espacio en Armageddon de Michael Bay.
En 1999 logró su mejor actuación John Coffey, el grandullón deficiente y con poderes curativos que es acusado injustamente de asesinato en La milla verde de Frank Darabondt. Por su interpretación logró una nominación al Oscar y al Globo de oro como Mejor actor secundario, y ganó el Premio Saturn en la misma categoría.
Posteriormente prosiguió ejerciendo como secundario en películas como El desayuno de los campeones (1999) de Alan Rudolph, Falsas apariencias (2000), El planeta de los simios (2001) de Tim Burton, El Rey Escorpión (2002) o Daredevil (2003) donde fue Wilson Fisk «Kingpin», el emblemático y gigantesco mafioso que se enfrenta al Hombre Sin Miedo (Ben Affleck).
Entre sus siguientes films figuraron George y el dragón (2004), Sin City (2005) de Robert Rodriguez, La isla (2005) de Michael Bay, Pasado de vueltas (2006), Escuela de pringaos (2006), Fiesta de solteros (2008) y Street Fighter: la leyenda (2009), en la que fue el boxeador Balrog.
En 2009 protagonizó y produjo el drama Redemption Road. Entre 2011 y 2012 fue Leon Knox en la serie de detectives The Finder, cancelada la final de su primera temporada. Al ser un spin-off de Bones, ya había aparecido en un episodio de ésta, emitido en 2011.
Su poderosa voz lo ayudó a realizar numerosos trabajos de doblaje en películas como Como perros y gatos (2001), Hermano oso (2003), Héroe a rayas (2005), «En busca del Valle Encantado 11 (2005), Hermano oso 2 (2006), Air Buddies» (2006), Kung Fu Panda (2008), Delgo (2008), Como perros y gatos 2: la venganza de Kitty Galore (2010) o Linterna Verde (2011), donde prestó la voz a Kilowog. También hizo otros trabajos similares en series de animación como El rey de la colina, Spider-Man, Teen Titans, Las aventuras de Jimmy Neutrón y Padre de familia. Además fue actor invitado en CSI: Nueva York, Chuck y Dos hombres y medio.
El 13 de julio sufrió un infarto de miocardio, aunque su novia Amarosa Minigaulth-Stallworth logró salvarle la vida al practicarle una reanimación pulmonar y pudo ser llevado a un hospital. Sin embargo, Michael Clarke Duncan falleció a consecuencia de ello el 3 de septiembre de 2012, en California (USA), a la edad de 54 años.
En 2012 se estrenarán sus dos últimas películas: In the Hive y The Challenger.
