Nació el 3 de junio de 1950 en California (USA).
Se graduó en el Instituto Burbank de California. En su juventud fue niñera de Francis Ford Coppola y su esposa Eleanor. A finales de los 70 comenzó a ejercer como guionista, siendo su primera película el drama hípico El corcel negro (1979), producido por Coppola.
En 1982 logró su mayor éxito como guionista y productora asociada de E.T. El extraterrestre, dirigida por su amigo Steven Spielberg. Por este trabajo fue nominada al Oscar y al BAFTA al Mejor guión original, y al Globo de oro al Mejor guión. Además ganó varios galardones: Premio del Sindicato de Guionistas, Premio Nueva Generación de la Crítica de Los Ángeles y Premio Saturn de la Academia de Ciencia-ficción, Fantasía y Terror.
En 1983 volvió a colaborar con el popular realizador escribiendo el Segmento 2 de En los límites de la realidad. También fue autora de los guiones de la miniserie Esta es nuestra tierra (1991), y de las películas Maestro en fugas (1982), La llave mágica (1995) de Frank Oz y Kundun (1997) de Martin Scorsese, en la que también ejerció como productora
En lo personal, entre 1983 y 2004 estuvo casada con Harrison Ford, padre de sus hijos llamados Malcolm y Georgia.
Melissa Mathison falleció el 4 de noviembre de 2015 en California (USA), a la edad de 65 años. En 2016 se estrenará su trabajo póstumo como guionista de The BFG, la adaptación de la novela El gran gigante bonachón de Roald Dahl, dirigida por Steven Spielberg.
